Docking

在生物體中，要進行生化、催化或代謝反應時須要酵素(enzyme)和其接受體(substract, ligand)結合後進行反應，其範圍包含甚廣。例如訊號傳遞(signal transduction)、荷爾蒙作用、脂肪酸的運送等。因為不同分子之間的彼此交互作用，例如蛋白質-蛋白質、蛋白質-核酸、蛋白質-脂肪酸等，而引發生許許多多的特定生化功能。當我們利用電腦來模擬各種結合的情形時，我們稱這一種技術為嵌合(docking)。

一般來說，嵌合(docking)依照交互作用的力量可以分為下列幾種情形:1.疏水性(hydrophobic)嵌合、2.幾合形狀互補(geometric)嵌合、3.極性或離子性嵌合。

此一方法可以應用在:

蛋白質的結構可以幫助了解作用的機制。

主要在結構生物生上的應用是可以用在藥物設計此一程序就是嵌合(docking).

找出可能的活化區(active site)、藥物設計、找出前驅物(lead compound)、突變(mutantion)的影響等。利用此一方法可以有效率的減少實驗上、設計上所須要的時間。

一般嵌合(docking)的目的

將小分子嵌合到蛋白質中。
把兩個蛋白質嵌合在一起。
利用分子的資料庫找出全新的抑制藥物.

對於這一些工作有一些基本的須求:

蛋白質的結構
接受體( ligand)的結構
嵌合 (docking)的軟體和一些硬體設備

一般接合( docking )的軟體

主要是解決基本的三個問題:

何處是蛋白質和接受體(ligand)嵌合的位置

什麼的構形(conformation)是最好的嵌合情形

如何評估結果的好壞

 

Program	Author	Insitute
Rendevouz Batiment	Joel Janin	Universite Paris-Sud
Soft Docking	Sung-Hou Kim	Berkeley
Grow	Jeffrey How	Upjohn
Concepts	David Pearlamn	Vertex Pharmaceuticals
Ludi	Hans-Joachim Bohm	MSI
Hook	Martin Karplus	Harvard
Autodock	Arthur Olson	Scripps
Dock	Irwin Kuntz	UCSF
Caveat	Paul Bartlett	Berkeley
Clix	M.C. Lawrence	CSIRO

 

嵌合(docking)軟體/程式(algorithms)的分類

嵌合(Docking)的描述

找出可以和接受體(ligand)結合的互補區域(complementary)。接受體(ligand)是依照方向上的搜尋找出最“matched” 的地方。例如: Dock, Caveat and Clix

方格搜尋(Grid search)

接受體(ligand)在蛋白質表面上搜尋最佳的區域。

片斷(Fragment)

分成幾個片段去接合再串成整個接受體。

動力(Kinetic)

基本上是以分子動力學(Molecular dynamics)和退火(simulated annealing)的方法為主

 

必備條件:

蛋白質必須是高解析度。

大部分的溶劑必須被排除，除非在蛋白質的機制上扮演重要角色或是和蛋

白質間，有許多的極性接觸(polar contact )

若是原子有較高的B因子( B factors)必須被移除.

在NMR所解的結構中，有較差限制( constrained)的區域必須被排除

找出結合位置(binding sites)

幾何(Geometry)

找出蛋白質表面上幾何的互補地區。

能量

此一方法是找出在表面上，高位能的地區( high potential energy)。

實驗

由實驗得知蛋白質對於某一接受體(ligand)在特定區域有結合能力。此一區域可以作為其它接受體(ligand)結合的參考地區。

 

結果的評估

實驗

最好的方法。量測複合體(complex)的親和力(affinity)

能量

藉由計算複合體 (complex)的能量來評估。例如靜電力(electrostatic complementary)、堆疊密度(packing density)等。